ЛИПРИМАР

Лекарства

ЛИПРИМАР (Холестерино-снижающие, Лекарства, Медикаменты)

Фармакологическое действие

Гиполипидемический препарат. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту – предшественник стероидов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА редуктазу в печени и, увеличивая число печеночных ЛПНП рецепторов на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина/ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование холестерина/ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.
При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10-80 мг) снижал уровни общего холестерина (на 30-46%), холестерина/ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%). Результаты лечения были сходными у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У больных с гиперлипидемией IIa и IIb типов по Фредериксону, отобранных из 24 контролируемых исследований, средние значения повышения уровня холестерина/ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составили 5.1-8.7% и не зависели от дозы. Кроме того, при анализе этих объединенных данных выявлено значительное дозозависимое снижение коэффициентов общий холестерин:холестерин/ЛПВП и холестерин/ЛПНП:холестерин/ЛПВП на 33-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина/ЛПНП, холестерина/ЛПОНП, апо В, триглицеридов и холестерина, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень холестерина/ЛПВП у больных с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у больных с дисбеталипопротеидемией. Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие триглицериды, в т.ч. ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня холестерина/ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. Пока не доказано, что повышение общего уровня триглицеридов в плазме является независимым фактором риска ИБС. Также не доказано, что повышение уровня холестерина/ЛПВП или снижение уровня триглицеридов само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных.
Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны у человека. Первичным органом-мишенью действия аторвастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Динамика уровня холестерина/ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме. Дозу аторвастатина следует подбирать с учетом терапевтического эффекта.

Фармакокинетика

Всасывание
Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь; Cmax достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме повышаются пропорционально дозе. Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы – около 30%. Низкую системную биодоступность объясняют пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако уровень холестерина/ЛПНП при приеме аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приема препарата в течение дня.
Распределение
Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Степень связывания аторвастатина с белками плазмы >=98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкое проникновение аторвастатина в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы в плазме примерно на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под действием печеночного цитохрома Р450 3А4; это подтверждается повышением концентраций аторвастатина в плазме человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4.
У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронированию.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 составляет около 14 ч, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20-30 ч, что объясняется наличием активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы аторвастатина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация аторвастатина в плазме у пожилых людей (в возрасте >=65 лет) выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. В исследовании ACCESS у пожилых пациентов специально проводилась оценка достижения целей Национальной образовательной программы по холестерину. Исследование включало 1087 пациентов в возрасте до 65 лет, 815 пациентов старше 65 лет и 185 пациентов более 75-летнего возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.
Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.
Концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличаются (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковых у мужчин. Однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме или его эффект на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.
Хотя исследования у больных с терминальными стадиями заболеваний почек не проводились, однако гемодиализ вряд ли способен значительно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы.
Концентрации аторвастатина значительно повышаются (Cmax и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у больных с хронической алкогольной болезнью печени (Чайльд-Пью В).

Показания

   – в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
   – в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
   – для снижения уровней общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.

Режим дозирования

Перед назначением аторвастатина больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать во время лечения.
Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время дня с пищей или без пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы аторвастатина необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме и соответствующим образом корригировать дозу.
При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии у большинства больных необходимого эффекта удается добиться при применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется. При определении цели лечения можно использовать нижеследующие рекомендации.
А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину, (США).

Определенный атеросклероз сосудов*Наличие еще 2 или более факторов риска**Холестерин/ЛПНП, мг/дл (ммоль/л)Исходный уровеньМинимальная цельнет



Препараты из раздела: Лекарства